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The New England Journal of Medicine publica los resultados del estudio de fase 2 de fazirsiran en pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina

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Se observó una regresión de la fibrosis en el 58 % (7 de 12) de los pacientes que recibieron 200 mg de fazirsiran

La reducción media de la acumulación de Z-AAT en el hígado fue del 83 %

Reducción del 69 % de la carga globular histológica

Mejoras sustanciales y sostenidas en los biomarcadores clínicamente relevantes sobre salud hepática

OSAKA, Japón y PASADENA, California, June 27, 2022--(BUSINESS WIRE)--Takeda (TSE:4502/NYSE:TAK) («Takeda») y Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR) acaban de anunciar que los resultados de un estudio clínico de fase 2 (AROAAT-2002) de fazirsiran en investigación (TAK-999/ARO-AAT) para el tratamiento de la enfermedad hepática asociada a la deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) se han publicado en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) y se han presentado en una ponencia oral en The International Liver Congress™ 2022: The Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). El artículo del NEJM se publicó en Internet antes de su impresión y se titula «Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency» (Fazirsiran para la enfermedad hepática asociada a la deficiencia de alfa-1 antitripsina). La presentación de la EASL se tituló «Reduction of Intra-hepatic Z-AAT Synthesis by Fazirsiran Decreases Globule Burden and Improves Histological Measures of Liver Disease in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency» (La reducción de la síntesis intrahepática de Z-AAT mediante Fazirsiran disminuye la carga globular y mejora los indicadores histológicos de la enfermedad hepática en adultos con deficiencia de alfa-1 antitripsina).

Este comunicado de prensa trata sobre multimedia. Ver la noticia completa aquí: https://www.businesswire.com/news/home/20220624005342/es/

«Actualmente no existe un tratamiento específico para la enfermedad hepática asociada a la AATD. Los resultados del estudio AROAAT-2002 aportan múltiples líneas de evidencia de que el daño hepático preexistente en estos pacientes puede mejorar significativamente tras el tratamiento con fazirsiran», señaló el doctor Pavel Strnad, catedrático del Hospital Universitario RWTH de Aquisgrán e investigador principal del estudio AROAAT-2002, que presentó los datos en la EASL. «En concreto, las mejoras en la carga histológica de glóbulos, la reducción de los signos histológicos de inflamación portal, la normalización de las enzimas hepáticas elevadas y la mejora de la fibrosis hepática son indicadores alentadores de que fazirsiran puede mejorar rápidamente la lesión hepática. También refleja la emocionante innovación que se está produciendo en este campo, ya que una terapia de ARNpi dirigida específicamente al hígado tiene el potencial de abordar una enfermedad hepática que hasta ahora era intratable».

Fazirsiran es una posible terapia de interferencia de ARN (ARNi), pionera en su clase, diseñada para reducir la producción de la proteína alfa-1 antitripsina mutante (Z-AAT) como posible tratamiento de la enfermedad hepática genética rara asociada a la AATD. Se cree que la acumulación de Z-AAT es la causa de la enfermedad hepática progresiva en pacientes con AATD. Con la reducción de la producción de la proteína inflamatoria Z-AAT se espera detener la progresión de la enfermedad hepática y permitir que el hígado se regenere y repare. La FDA de EE. UU. concedió a fazirsiran la designación de terapia innovadora (BTD) en julio de 2021 y la designación de medicamento huérfano en febrero de 2018 para el tratamiento de la AATD.

«Estos datos tan interesantes sobre el tratamiento con fazirsiran del estudio abierto de fase 2 AROAAT-2002 en pacientes con enfermedad hepática por AATD sugieren un efecto del tratamiento y el potencial de mejorar múltiples marcadores posteriores de la salud hepática. También está a punto de finalizar el estudio de fase 2 SEQUOIA y esperamos seguir evaluando el potencial de fazirsiran en este estudio más amplio y controlado con placebo», comentó el Dr. Javier San Martin, director médico de Arrowhead. «Fazirsiran ha mostrado un alto nivel de actividad en todos los pacientes estudiados y está representando la forma en que la vía del ARN de interferencia puede aprovecharse para silenciar de forma confiable y consistente la expresión génica y tener potencialmente un impacto positivo en los pacientes con distintas enfermedades genéticas».

«Estos resultados preliminares demuestran el potencial de una terapia de ARNi como fazirsiran para revertir la enfermedad hepática en pacientes con enfermedad del hígado por AATD y tenemos la esperanza de que fazirsiran ayude algún día a los pacientes a evitar la necesidad de someterse a un trasplante de hígado», declaró el Dr. Chinwe Ukomadu, director de la Unidad del Área Terapéutica de Gastroenterología de Takeda. «Esperamos continuar nuestra exitosa colaboración con Arrowhead y aplicar el largo historial de innovación de Takeda en gastroenterología para iniciar un estudio de fase 3 con fazirsiran».

Acerca del estudio de fase 2 AROAAT-2002

AROAAT-2002 (NCT03946449) es un estudio piloto de fase 2, abierto y multidosis, para evaluar la respuesta a fazirsiran en 16 pacientes con enfermedad hepática asociada a la AATD y fibrosis hepática de base. Los pacientes se inscribieron en tres cohortes. Todos los participantes que cumplían los requisitos se sometieron a una biopsia antes de la dosis y a una biopsia al final del estudio. También se ofreció a los participantes tratados la oportunidad de continuar el tratamiento en una fase de ampliación abierta. Incluida la fase de ampliación abierta, se realizaron evaluaciones intermedias a los 6 y 18 meses (cohortes 1, 1b), y a los 12 y 24 meses (cohorte 2) de tratamiento con fazirsiran.

Resultados de eficacia

Todos los pacientes (n = 16) presentaron una disminución de la proteína AAT mutante total acumulada (Z-AAT) en el hígado (cambio porcentual medio en la semana 24 o 48, -83,3 %; intervalo de confianza del 95 %, -89,7 a -76,4). Se observó una reducción media sustancial de la concentración sérica de Z-AAT en todas las cohortes, con un nadir de -90 ± 5 % en la cohorte de 200 mg y de -87 ± 6 % en la cohorte de 100 mg en la semana 6. Las reducciones de las concentraciones de Z-AAT en el hígado se asociaron con mejoras histológicas de la inflamación.

La mayoría de los pacientes tenían una carga globular histológica PAS-D (tinción de ácido peryódico de Schiff más diastasa) elevada al inicio del tratamiento (puntuación media, 7,4; con puntuaciones que van de 0 a 9, y las puntuaciones más altas indican una mayor carga globular). Después del tratamiento, todos los pacientes tenían menor carga globular, con una puntuación media que disminuía a 2,3 en la semana 24 o 48 (una reducción del 69 %).

También disminuyeron los biomarcadores de lesión hepática. Al inicio, las concentraciones medias de TGP estaban por encima del límite superior del rango normal en todas las cohortes. Tras el tratamiento, las concentraciones de TGP disminuyeron en todas las cohortes desde la semana 16 hasta la 52. Los 12 pacientes con concentraciones de TGP por encima del límite superior del rango normal al inicio del tratamiento se redujeron a concentraciones normales en la semana 52.

Se produjo una regresión de la fibrosis de al menos un estadio en 7 de los 12 pacientes que recibieron la dosis de 200 mg (cohortes 1 y 2), incluidos 2 pacientes con cirrosis, y en ninguno de los 3 pacientes con biopsias evaluables que recibieron la dosis de 100 mg (cohorte 1b). Dos pacientes de la cohorte 2 presentaron una progresión de la fibrosis desde el inicio hasta la semana 48 (ambos de F2 a F3), aunque ambos tuvieron una importante reducción de la carga de glóbulos PAS-D (puntuaciones de 9 y 4 al inicio y de 0 para ambos en la semana 48) y una reducción de las concentraciones de TGP y γ-glutamiltransferasa (GGT) con el tratamiento.

Resultados de seguridad

En general, fazirsiran fue bien tolerado. Durante un período de 1,5 años, no se produjeron muertes, suspensiones del tratamiento con fazirsiran ni interrupciones de la dosis. Los acontecimientos adversos más frecuentes que aparecieron o empeoraron después de la primera administración de fazirsiran fueron artralgia y aumento de las concentraciones de creatina quinasa en sangre. No hubo aumentos aparentemente dependientes de la dosis en la frecuencia o gravedad de los acontecimientos adversos. En las cohortes 1 y 2 se notificaron cuatro acontecimientos adversos graves, todos ellos de gravedad moderada, que se resolvieron y los cuatro pacientes siguieron recibiendo el tratamiento con fazirsiran en el período de ampliación.

Hasta el momento, no se han registrado acontecimientos adversos pulmonares importantes que hayan provocado la interrupción del fármaco o del ensayo. Cuatro de los seis pacientes que participaron en el ensayo mientras recibían el tratamiento de aumento de AAT tenían antecedentes de enfisema, y ninguno comunicó exacerbaciones.

Acerca del acuerdo de colaboración y licencia de Takeda y Arrowhead

En octubre de 2020, Arrowhead y Takeda anunciaron un acuerdo de colaboración y licencia para desarrollar fazirsiran. Según los términos del acuerdo, Arrowhead y Takeda desarrollarán de forma conjunta este fármaco, que, en caso de ser aprobado, se comercializará de forma conjunta en los Estados Unidos con una estructura de reparto de beneficios a partes iguales. Fuera de los Estados Unidos, Takeda dirigirá la estrategia de comercialización mundial y recibirá una licencia exclusiva para comercializar fazirsiran, y Arrowhead podrá recibir cánones escalonados del 20 al 25 % de las ventas netas. El pago inicial que recibió Arrowhead fue de 300 millones de dólares y tiene derecho a recibir posibles hitos de desarrollo, reglamentarios y comerciales de hasta 740 millones de dólares.

Acerca de la deficiencia asociada a la alfa-1 antitripsina

La deficiencia asociada a la alfa-1 antitripsina (AATD) es un trastorno genético raro asociado a enfermedades hepáticas en niños y adultos y a enfermedades pulmonares en adultos. Se estima que la AATD afecta a 1 de cada 3000-5000 personas en los Estados Unidos y 1 de cada 2500 en Europa. La proteína alfa-1 antitripsina se sintetiza principalmente en los hepatocitos, desde donde se secreta. Su función es inhibir las enzimas que pueden descomponer el tejido conjuntivo normal. La variante más común de la enfermedad, el mutante Z, tiene una sola sustitución de aminoácidos que da como resultado un plegamiento inadecuado de la proteína. La proteína mutante no puede ser secretada de manera efectiva y se acumula en glóbulos dentro de los hepatocitos. Esto desencadena una lesión continua de los hepatocitos, lo que a su vez provoca fibrosis, cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

Los pacientes con el genotipo homocigota de PiZZ tienen una deficiencia grave de AAT funcional que provoca enfermedades pulmonares y hepáticas. La enfermedad pulmonar se suele tratar con la terapia de aumento de AAT. Sin embargo, esta terapia de aumento no ayuda a tratar la enfermedad hepática, y no hay una terapia específica para las manifestaciones hepáticas. Existe una necesidad importante no satisfecha ya que el trasplante de hígado, con su morbilidad y mortalidad concomitante, es actualmente la única cura disponible.

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda es una empresa biofarmacéutica líder mundial impulsada por I+D y basada en valores, con sede en Japón. Somos una empresa dedicada a descubrir y ofrecer tratamientos que transformen la vida, orientados por nuestro compromiso con los pacientes, nuestra gente y el planeta. En Takeda, centramos nuestros esfuerzos de I+D en cuatro áreas terapéuticas: oncología, enfermedades genéticas raras y hematología, neurociencia y gastroenterología. También invertimos en I+D orientado a terapias derivadas del plasma y vacunas. Nos centramos en el desarrollo de medicamentos altamente innovadores que contribuyan a lograr una diferencia en la vida de las personas al traspasar la frontera de las nuevas opciones de tratamiento y aprovechar nuestro motor mejorado y cooperativo de I+D y sus capacidades para crear una cartera sólida, de modalidades diversas. Nuestros empleados asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes y colaborar con nuestros socios de la atención sanitaria en aproximadamente de 80 países. Para obtener más información, visite https://www.takeda.com.

Acerca de Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead Pharmaceuticals desarrolla medicamentos para tratar enfermedades intratables a través del silenciamiento de los genes que las causan. Utilizando una amplia cartera de químicos de ARN y modos de administración eficientes, las terapias de Arrowhead activan el mecanismo de interferencia de ARN para inducir una rápida, profunda y duradera disminución de la expresión de los genes objetivo. El ARN de interferencia, o ARNi, es un mecanismo presente en las células vivas que inhibe la expresión de un gen específico, con lo que afecta a la producción de una proteína específica. Las terapias basadas en el ARNi de Arrowhead aprovechan esta vía natural de silenciamiento de genes. Para obtener más información, visite www.arrowheadpharma.com o síganos en Twitter @ArrowheadPharma. Para agregarse a la lista de correos electrónicos de la compañía y recibir noticias directamente, visite http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts.

Aviso importante de Takeda

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Referencias:

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [publicado en Internet antes de su impresión, 25 de junio de 2022]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416.

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Póster presentado en The International Liver Congress, en junio de 2022. Londres, Reino Unido.

El texto original en el idioma fuente de este comunicado es la versión oficial autorizada. Las traducciones solo se suministran como adaptación y deben cotejarse con el texto en el idioma fuente, que es la única versión del texto que tendrá un efecto legal.

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